* RIS: Radiologically Isolated SyndromEen enorm scala aan mogelijkheden dat we goed in kaart moeten brengen.In deze video geeft professor Dominique Dive du CHU Liège een gedetailleerde uitleg over de bijdrage van het radiologisch geïsoleerd syndroom (RIS) aan het begrip van de natuurlijke geschiedenis van MS, het vermogen om de eerste tekenen ervan op te sporen (in het preklinische stadium) en mogelijke interventies om de overgang naar het klinische stadium te vertragenGeduldig en stap voor stap begeleidt professor Dive ons als een deskundige gids, informeert ons over de verworvenheden en uitdagingen en helpt ons de belangrijkste hindernissen te overwinnen.Net zoals niet alles wat blinkt goud is, is niet elk signaal op een MRI synoniem voor MS. Een goede differentiële diagnose is dus de eerste cruciale stap.Het onderzoeken en in aanmerking nemen van de duidelijk geïdentificeerde factoren die een grotere kans op conversie naar klinische MS aangeven, is het tweede belangrijke element om het individuele risico van elke patiënt zo goed mogelijk in te schatten.Als deze twee stappen zijn gezet, rijst de vraag of een vroegtijdige interventie nodig is om het optreden van een eerste opflakkering uit te stellen.Het is aan ons om de beschikbare gegevens op een rationele en intelligente manier te gebruiken in het belang van de patiënten.Deze video kan u daarbij ongetwijfeld helpen. Meer informatie over multiple sclerose BE-NON-2025-00391-N Goedkeuringsdatum 02-2026 Samenvatting van de productkenmerken Dimethylfumaraat Mylan 120 mg en 240 mg maagsapresistente capsulesSamenvatting van de productkenmerken Teriflunomide Viatris 14 mg filmomhulde tabletten. Voor Teriflunomide Viatris zijn risicobeperkende maatregelen van toepassingGeneesmiddelen op doktersvoorschriftHouder van de vergunning voor het in de handel brengen van Dimethylfumaraat Mylan: Mylan Ireland LimitedHouder van de vergunning voor het in de handel brengen van Teriflunomide Viatris: Viatris Limited Ireland SKP Teriflunomide NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Dimethyl fumarate Mylan 120 mg maagsapresistente harde capsules Dimethyl fumarate Mylan 240 mg maagsapresistente harde capsules KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Di- methylfumaraat Mylan 120 mg maagsapresistente harde capsules Elke maagsapresistente harde capsule, bevat 120 mg dimethylfumaraat. Dimethylfumaraat Mylan 240 mg maagsapresistente harde capsules Elke maagsapresistente capsule, hard bevat 240 mg dimethylfumaraat. FARMACEUTISCHE VORM Maagsapresistente harde capsule (maagsapresistente capsule) Dimethylfumaraat Mylan 120 mg maagsapresistente harde capsules Blauwgroene en witte maagsapresistente capsules, hard, 21,7 mm lang, bedrukt met ‘Mylan’ over ‘DF120’ die witte tot gebroken witte maagsapresistente omhulde korrels bevatten. Dimethylfumaraat Mylan 240 mg maagsapresistente harde capsules Blau- wgroene maagsapresistente capsules, hard, 23,5 mm lang, bedrukt met ‘Mylan’ over ‘DF240’ die witte tot gebroken witte maagsapresistente omhulde korrels bevatten. KLINISCHE GEGEVENS Therapeutische indicaties Dimethylfu- maraat Mylan is geïndiceerd voor de behandeling bij volwassen en pediatrische patiënten van 13 jaar en ouder met relapsingremitting multipele sclerose (RRMS). Dosering en wijze van toediening De behandeling dient te worden geïnitieerd onder toezicht van een arts met ervaring in het behandelen van multipele sclerose. Dosering De startdosering is 120 mg tweemaal per dag. Na 7 dagen dient de dosis te worden verhoogd tot de aanbevolen onderhoudsdosis van 240 mg tweemaal per dag. Als een patiënt een dosis heeft overgeslagen, mag geen dubbele dosis worden ingenomen. De patiënt mag de overgeslagen dosis alleen maar innemen als er 4 uur tussen de doses is in gelaten. Anders moet de patiënt wachten tot de volgende geplande dosis. Een tijdelijke verlaging van de dosis tot 120 mg tweemaal per dag kan het optreden van flushing en maagdarmbijwerkingen verminderen. De aanbevolen onderhoudsdosis van 240 mg tweemaal per dag dient binnen 1 maand te worden hervat. Dimethylfumaraat Mylan dient met voedsel te worden ingenomen. Voor patiënten die flushing of maagdarmbijwerkingen ondervinden, mag Dimethylfumaraat Mylan met voedsel worden ingenomen om de verdraagbaarheid te verbeteren. Speciale populaties Ouderen In klinische studies met dimethylfumaraat was er beperkte blootstelling aan patiënten van 55 jaar of ouder, en was het aantal deelnemende patiënten van 65 jaar of ouder te laag om te bepalen of deze anders reageren dan jongere patiënten (zie rubriek 5.2). Op basis van het werkingsmechanisme van de werkzame stof zijn er geen theoretische redenen om de dosis voor ouderen aan te passen. Nier en leverfunctiestoornissen Dimethylfumaraat is niet onderzocht in patiënten met nier of leverfunctiestoornissen. Op basis van klinische farmacologische studies is geen aanpassing van de dosis vereist. Bij het behandelen van patiënten met ernstige nier of leverfunctiestoornissen moet met voorzichtigheid worden gehandeld. Pediatrische patiënten De dosering is dezelfde bij volwassenen en bij pediatrische patiënten van 13 jaar en ouder. Er zijn beperkte gegevens beschikbaar voor kinderen tussen 10–12 jaar. De veiligheid en werkzaamheid van dimethylfumaraat bij kinderen jonger dan 10 jaar zijn niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar. Wijze van toediening Voor oraal gebruik. De capsule moet in zijn geheel worden doorgeslikt. De capsule of diens inhoud mag niet worden fijngemaakt, verdeeld, opgelost, gezogen of gekauwd, aangezien de maagzuurbestendige omhulling van de korrels het irriteren van het maagdarmstelsel voorkomt. Contraindicaties Overgevoeligheid voor de werkzame stof(fen) of voor een van de hulpstof(fen). Vermoede of bevestigde progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML) Bijwerkingen Samen- vatting van het veiligheidsprofiel De meest voorkomende bijwerkingen zijn flushing (35%) en maagdarmbijwerkingen (d.w.z. diarree (14%), misselijkheid (12%), buikpijn (10%), pijn in de bovenbuik (10%)). Flushing en maagdarmbijwerkin- gen treden vaak op aan het begin van de behandeling (voornamelijk gedurende de eerste maand), en bij patiënten die flushing en maagdarmbijwerkingen ervaren, kunnen deze voorvallen zo nu en dan blijven optreden gedurende de gehele behandeling met dimethylfumaraat. De meest frequent gemelde bijwerkingen die tot stopzetting van de behandeling leidden zijn flushing (3%) en maagdarmbijwerkingen (4%). In fase 2 en 3 placebogecontroleerde en ongecon- troleerde klinische onderzoeken hebben in totaal 2.513 patiënten dimethylfumaraat gekregen gedurende perioden van maximaal 12 jaar met een algehele blootstelling die equivalent was aan 11.318 persoonsjaren. In totaal hebben 1.169 patiënten ten minste 5 jaar en 426 patiënten ten minste 10 jaar behandeling met dimethylfumaraat gekregen. De ervaringen uit ongecontroleerde klinische onderzoeken zijn consistent met de ervaringen uit placebogecontroleerde klinische onderzoeken. Lijst van bijwerkingen in tabelvorm Bijwerkingen die voortkomen uit klinische studies, veiligheidsstudies na toelating en spontane meldingen zijn in onderstaande tabel vermeld. De bijwerkingen zijn gerangschikt naar systeem/orgaanklasse volgens de MedDRAgegevensbank. De frequentie van onderstaande bijwerkingen wordt als volgt aangeduid: -Zeer vaak (≥ 1/10) -Vaak (≥ 1/100, < 1/10) -Soms (≥ 1/1.000, < 1/100) -Zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000) -Zeer zelden (< 1/10.000) -Niet bekend (de frequentie kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald) Infecties en parasitaire aandoeningen Gastro enteritis Vaak Progressieve multifocale leuko encefalopathie (PML) Niet bekend Herpes zoster Niet bekend Bloed en lymfestelselaandoeningen Lymfopenie Vaak Leukopenie Vaak Trombocytopenie Soms Immuunsysteemaandoeningen Overgevoeligheid Soms Anafylaxie1 Niet bekend Dyspneu Niet bekend Hypoxie Niet bekend Hypotensie Niet bekend Angio oedeem Niet bekend Zenuwstelselaandoeningen Brandend gevoel Vaak Bloedvataandoeningen Flushing Zeer vaak Opvlieger Vaak Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Rhinorroe Niet bekend Maagdarmstelselaandoeningen Diarree Zeer vaak Nausea Zeer vaak Pijn in de bovenbuik Zeer vaak Buikpijn Zeer vaak Braken Vaak Dyspepsie Vaak Gastritis Vaak Maag darm- stoornis Vaak Lever en galaandoeningen Aspartaataminotransferase verhoogd Vaak Alanineaminotransferase verhoogd Vaak Geneesmiddelgeïnduceerd leverletsel Zelden Huid en onderhuidaandoeningen Pruritus Vaak Rash Vaak Erytheem Vaak Alopecia Vaak Nier en urinewegaandoeningen Proteïnurie Vaak Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Warm aanvoelen Vaak Onderzoeken Ketonen in de urine Zeer vaak Albumine aanwezig in de urine Vaak Aantal witte bloedcellen verlaagd Vaak Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen Flushing In de placebogecontroleerde onderzoeken was de incidentie van flushing (34% versus 4%) en opvliegers (7% versus 2%) hoger bij patiënten die met dimethylfumaraat werden behandeld vergeleken bij die met placebo waren behandeld. Flushing wordt meestal beschreven als roodheid of opvliegers, maar kan ook warmte, roodheid, jeuk en brandend gevoel om- vatten. Flushing komt vaak aan het begin van de behandeling voor (voornamelijk gedurende de eerste maand) en bij patiënten die flushing ondervinden kan dit tijdens de gehele behandeling met dimethylfumaraat met tussenpozen blijven optreden. Bij patiënten met flushing had de meerderheid flushingverschijnselen die qua ernst licht of matig waren. In totaal is 3% van de met dimethylfumaraat behandelde patiënten gestopt met de behandeling wegens flushing. De in- cidentie van ernstige flushing, die kan worden gekarakteriseerd door gegeneraliseerd erytheem, uitslag en/of pruritus, werd waargenomen bij minder dan 1% van de met dimethylfumaraat behandelde patiënten. Maagdarmbijwerkingen De incidentie van maagdarmbijwerkingen (bijv. diarree [14% versus 10%], misselijkheid [12% versus 9%], pijn in de bovenbuik [10% versus 6%], buikpijn [9% versus 4%], braken [8% versus 5%] en dyspepsie [5% versus 3%]) was hoger bij patiënten behandeld met dimethylfumaraat vergeleken met patiënten behandeld met placebo. Maagdarmbijwerkingen komen vaak aan het begin van de behandeling voor (voornamelijk gedurende de eerste maand) en bij patiënten die maagdarmbijwerkingen ondervinden kan dit gedurende de gehele behandeling met dimethylfumaraat met tussenpozen blijven optreden. Bij de meeste patiënten die maagdarmbijwerkingen ervoeren, waren deze licht tot matig van ernst. Vier procent (4%) van met dimethylfumaraat behandelde patiënten heeft de behandeling stopgezet wegens maagdarmbijwerkingen. De incidentie van ernstige maagdarmbijwerkingen, waaronder gastroenteritis en gastritis, werd waarge- nomen bij 1% van de met dimethylfumaraat behandelde patiënten. Leverfunctie Op basis van gegevens van placebogecontroleerde studies had de meerderheid van patiënten met een stijging levertransaminasen die < 3 keer zo hoog waren als de ULN. De toegenomen incidentie van stijgingen van levertransaminasen bij de met dimethylfumaraat behandelde patiënten vergeleken met placebo werd voornamelijk waargenomen gedurende de eerste 6 maanden van behandeling. Stijgingen in respectievelijk alanineaminotransferase en aspartaataminotransferase ≥ 3 keer ULN werden waargenomen bij 5% en 2% van de met placebo behandelde patiënten en bij 6% en 2% van de met dimethylfuma- raat behandelde patiënten. Stopzetting wegens verhoogde levertransaminasen bedroeg < 1% en was vergelijkbaar bij patiënten behandeld met dimethylfumaraat of placebo. Stijgingen in transaminasen ≥ 3 keer ULN met gelijktijdige stijgingen in totaalbilirubine > 2 keer ULN zijn niet waargenomen in placebogecontroleerde onderzoeken. Stijging van leverenzymwaarden en gevallen van geneesmiddelgeïnduceerd leverletsel (stijgingen in transaminasen ≥ 3 keer ULN met gelijktijdige stijgingen in totaalbilirubine > 2 keer ULN) zijn gemeld in postmarketingervaring na toediening van dimethylfumaraat, die verdwenen na stopzetting van de behandeling. Lymfopenie In de placebogecontroleerde studies hadden de meeste patiënten (> 98%) normale lymfocytenaantallen voordat de behandeling werd geïnitieerd. Bij behandeling met dimethylfumaraat nam het gemiddelde aantal lymfocyten gedurende het eerste jaar af en bleef daarna stabiel. Gemiddeld nam het aantal lymfocyten met ongeveer 30% af t.o.v. de uitgangssituatie. Het gemiddelde en mediane aantal lymfocyten bleef binnen de normale limieten. Lymfocytenaantallen < 0,5 × 10 9 /l werden waargenomen bij < 1% van patiënten behandeld met placebo en 6% van patiënten behandeld met dimethylfumaraat. Een lymfocytenaantal < 0,2 × 10 9 /l werd waargenomen bij 1 patiënt behandeld met dimethylfumaraat en bij geen patiënten behandeld met placebo. In klinische onderzoeken (zowel gecontroleerde als ongecontroleerde) had 41% van de patiënten die werd behandeld met dimethylfumaraat lymfopenie (in deze onderzoeken gedefinieerd als < 0,91 × 109 /l). Milde lymfope- nie (aantallen van ≥ 0,8 × 109 /l tot < 0,91 × 109 /l) werd waargenomen bij 28% van de patiënten; matige lymfopenie (aantallen ≥ 0,5 × 109 /l tot < 0,8 × 109 /l) die gedurende minimaal zes maanden aanhield werd waargenomen bij 11% van de patiënten; ernstige lymfopenie (aantallen < 0,5 × 109 /l) die gedurende minimaal zes maanden aanhield werd waargenomen bij 2% van de patiënten. In de groep met ernstige lymfopenie bleef het overgrote deel van de lymfocyte- naantallen < 0,5 × 109 /l bij voortzetting van de behandeling. Daarnaast is gebleken dat in een ongecontroleerd, prospectief, post-marketingonderzoek in week 48 van de behandeling met dimethylfumaraat (n=185) CD4+-T-cellen matig (aantallen ≥ 0,2 × 109 /l tot < 0,4 × 10 9 /l) of sterk (< 0,2 × 10 9 /l) waren verminderd bij maximaal 37% respectievelijk 6% van de patiënten, terwijl CD8+-T-cellen vaker verminderd waren bij maximaal 59% van de patiënten bij aantallen < 0,2 × 109 /l en 25% van de patiënten bij aantallen < 0,1 × 109 /l. In gecontroleerde en ongecontroleerde klinische onderzoeken werden patiënten die de behandeling met dimethylfumaraat stopzetten en die een lymfocytenaantal lager dan de LLN hadden, gevolgd tot aan herstel van het lymfocytenaantal tot de LLN. Progressieve multifocale leukoencefalopathie (PML) Bij behandeling met dimethylfumaraat zijn gevallen gemeld van infecties met John Cunningham-virus (JCV) die PML veroorzaakte (zie rubriek 4.4). PML kan fataal aflopen of leiden tot ernstige invaliditeit. In een van de klinische onderzoeken heeft 1 patiënt die dimethylfumaraat innam PML ontwikkeld in combinatie met langdurige ernstige lymfopenie (lymfocytenaantallen van < 0,5 × 109 /l gedurende 3,5 jaar) met fatale afloop. In de postmarketingsetting is ook PML opgetreden in de aanwezigheid van matige en milde lymfopenie (> 0,5 × 109 /l tot < LLN zoals gedefinieerd door het referentiebereik van plaatselijke laboratoria). In meerdere PML-gevallen waarbij de subreeksen van T-cellen zijn vastgesteld op het moment dat PML is vastgesteld, bleken CD8+-T-celaantallen tot < 0,1 × 109 /l te zijn afgenomen, terwijl verminderingen in CD4+-T-celaantallen variabel waren (variërend van < 0,05 tot 0,5 × 10 9 /l) en sterker correleerden met de algemene ernst van lymfopenie (< 0,5 × 10 9 /l tot < LLN). Als resultaat was de CD4+/CD8+-verhouding bij deze patiënten verhoogd. Langdurige matige tot ernstige lymfopenie lijkt het risico op PML bij gebruik van dimethylfumaraat te vergroten. Bij patiënten met milde lymfopenie is echter ook PML opgetreden. Bovendien zijn de meeste gevallen van PML in de postmarketingsetting opgetreden bij patiënten > 50 jaar. Herpes zosterinfecties Herpes zoster-infecties zijn gemeld met dimethylfumaraat. In het langdurig extensieonderzoek waarin 1.736 MS-patiënten werden behandeld, kwam bij ongeveer 5% van de proefpersonen een of meerdere infecties met herpes zoster voor, waarvan 42% licht, 55% matig en 3% ernstig van aard waren. De tijd vanaf de eerste dosis dimethylfumaraat tot het eerste optreden varieerde van ongeveer 3 maanden tot 10 jaar. Vier patiënten hadden ernstige voorvallen die allemaal verdwenen. Bij de meeste proefpersonen, waaronder de proefpersonen die een ernstige infectie met herpes zoster hadden, lagen de lymfocytenaantallen hoger dan de ondergrens van normaal. Bij de meeste proefpersonen met gelijktijdig lymfocytenaantallen lager dan de LLN werd de lymfopenie geclassificeerd als matig of ernstig. In de postmarketingsetting waren de meeste gevallen van infectie met herpes zoster niet ernstig en genezen na behandeling. Er zijn beperkte gegevens beschikbaar over de absolute lymfocytenaantallen (absolute lymphocyte count, ALC) bij patiënten met infectie met herpes zoster in de postmarketingsetting. Bij melding hadden de meeste patiënten echter matige (≥ 0,5 × 10 9 /l tot < 0,8 × 10 9 /l) of ernstige (< 0,5 × 10 9 /l tot 0,2 × 10 9 /l) lymfopenie. Laboratoriumafwijkingen In de placebogecon- troleerde studies werden meer urineketonen (1+ of groter) gemeten bij patiënten behandeld met dimethylfumaraat (45%) vergeleken met die behandeld met placebo (10%). In klinische studies werden geen ongewenste klinische gevolgen waargenomen. 1,25dihydroxyvitamine Dgehaltes namen af bij de met dimethylfumaraat behandelde patiënten vergeleken met placebo (mediaan percentage afname t.o.v. de uitgangswaarde na 2 jaar was 25% versus 15%) en parathy- roïdhormoon (PTH)gehaltes namen toe bij de met dimethylfumaraat behandelde patiënten vergeleken met placebo (mediaan percentage toename t.o.v. de uitgangswaarde na 2 jaar was 29% versus 15%). De gemiddelde waarden voor beide parameters bleven binnen het normale bereik. Een tijdelijke toename in het gemiddelde aantal eosinofielen werd gedurende de eerste 2 maanden van de behandeling waargenomen. Pediatrische patiënten In een 96 weken durend, openlabel, gerandomiseerd onderzoek met werkzame controle werden pediatrische patiënten met RRMS (n=7 in de leeftijd van 10 tot en met 12 jaar en n=71 in de leeftijd van 13 tot en met 17 jaar) behandeld met 120 mg tweemaal per dag gedurende 7 dagen, gevolgd door 240 mg tweemaal per dag gedurende de rest van de behandeling. Het veiligheidsprofiel bleek bij pediatrische patiënten vergelijkbaar met het profiel dat eerder werd waargenomen bij volwassen patiënten. De opzet van het pediatrische klinische onderzoek verschilde van die bij de placebogecontroleerde klinische onderzoeken bij volwassenen. Daarom kan niet worden uitgesloten dat de opzet van de klinische onderzoeken heeft bijgedragen aan de numerieke verschillen in bijwerkingen tussen de pediatrische en de volwassen populatie. Maagdarmstelselaandoeningen alsook ademhalingsstelsel, borstkas en mediastinumaandoeningen en de bijwerkingen hoofd- pijn en dysmenorroe werden frequenter gemeld (≥ 10%) bij pediatrische patiënten dan bij volwassen patiënten. Deze bijwerkingen werden met de volgende percentages gemeld bij pediatrische patiënten: -Hoofdpijn werd gemeld bij 28% van de met dimethylfumaraat behandelde patiënten versus 36% van de patiënten behandeld met interferon bèta1a. -Maagdarmstelselaandoeningen werden gemeld bij 74% van de met dimethylfumaraat behandelde patiënten versus 31% van de patiënten behandeld met interferon bèta1a. Daarvan werden buikpijn en braken het frequentst gemeld bij het gebruik van dimethylfumaraat. -Ademhalingsstelsel, borstkas en mediastinumaandoeningen werden gemeld bij 32% van de met dimethylfumaraat behandelde patiënten versus 11% van de patiënten behandeld met interferon bèta1a. Daarvan werden orofaryngeale pijn en hoesten het frequentst gemeld bij het gebruik van dimethylfumaraat. -Dysmenorroe werd gemeld bij 17% van de met dimethylfumaraat behandelde patiënten versus 7% van de patiënten behandeld met interferon bèta1a. In een klein, 24 weken durend, openlabel ongecontroleerd onderzoek bij pediatrische patiënten met RRMS in de leeftijd van 13 tot en met 17 jaar (120 mg tweemaal per dag gedurende 7 dagen, gevolgd door 240 mg tweemaal per dag gedurende de rest van de behandeling; n=22), gevolgd door een 96 weken durend extensieonderzoek (240 mg tweemaal per dag; n=20) bleek het veiligheidsprofiel vergelijkbaar met het profiel dat werd waargenomen bij volwassen patiënten. Melding van vermoedelijke bijwerkingen Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via België Federaal Agentschap voor Geneesmiddelen en Gezondheidsproducten www.fagg.be Afdeling Vigilantie: Website: www.eenbijwerkingmelden.be e-mail: adr@fagg-afmps.be HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Mylan Ireland Limited Unit 35/36 Grange Parade Baldoyle Industrial Estate Dublin 13 Ierland NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Dimethyl fumaraat Mylan 120 mg maagsapresistente harde capsules EU/1/24/1814/001 EU/1/24/1814/002 EU/1/24/1814/003 EU/1/24/1814/004 Dimethyl fumaraat Mylan 240 mg maagsapresistente harde capsules EU/1/24/1814/005 EU/1/24/1814/006 EU/1/24/1814/007 EU/1/24/1814/008 EU/1/24/1814/009 EU/1/24/1814/010 DATUM VAN EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING Datum van eerste verlening van de vergunning: 22 april 2024 DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST 05/2025 Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu. Aflever- ing: op medisch voorschrift SKP DMF NAAM VAN HET GENEESMIDDEL Teriflunomide Viatris 14 mg filmomhulde tabletten KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING Elke filmomhulde tablet bevat 14 mg teriflunomide. Hulpstof(fen) met bekend effect Elke tablet bevat 85,4 mg lactose (als monohydraat). FARMACEUTISCHE VORM Filmomhulde tablet (tablet). Lichtblauwe tot pastelblauwe, ronde, biconvexe, filmomhulde tabletten met ingeslagen ‘T’ aan de ene zijde en ‘1’ aan de andere zijde, ongeveer 7,6 mm in doorsnede. KLINISCHE GEGEVENS Therapeutische indicaties Teriflunomide Viatris is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten en pediatrische patiënten van 10 jaar en ouder met relapsing remitting multiple sclerosis (RRMS). Dosering en wijze van toediening De behandeling moet worden gestart onder supervisie van een arts die ervaring heeft met de be- handeling van multiple sclerose. Dosering Volwassenen Bij volwassenen is de aanbevolen dosis teriflunomide 14 mg eenmaal per dag. Pediatrische populatie (10 jaar en ouder) Bij pediatrische patiënten (10 jaar en ouder) is de aanbevolen dosis afhankelijk van het lichaamsgewicht: -Pediatrische patiënten met een lichaamsgewicht > 40 kg: 14 mg eenmaal daags. -Pediatrische patiënten met een lichaamsgewicht ≤ 40 kg: 7 mg eenmaal daags. Pediatrische patiënten die een stabiel lichaamsgewicht van meer dan 40 kg bereiken, dienen over te stappen naar 14 mg eenmaal daags. Teriflunomide Viatris is alleen beschikbaar als filmomhulde tabletten van 14 mg. Het is daarom niet mogelijk om Teriflunomide Viatris toe te dienen aan patiënten die minder dan een volledige dosis van 14 mg nodig hebben. Als een alternatieve dosis nodig is, moeten andere geneesmiddelen met teriflunomide worden gebruikt die een dergelijke mogelijkheid bieden. Bijzondere patiëntengroepen Ouderen Voorzichtigheid is geboden bij toediening van teriflunomide bij patiënten van 65 jaar en ouder, omdat onvoldoende gegevens beschikbaar zijn over veiligheid en werkzaamheid. Nierfunctiestoornis De dosis hoeft niet te worden aangepast voor patiënten met een lichte, matig-ernstige of ernstige nierfunctie- stoornis die geen dialyse ondergaan. Patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis die wel dialyse ondergaan, zijn niet geëvalueerd. Om die reden is teriflunomide gecontra-indiceerd bij deze patiënten. Leverfunctiestoor- nis De dosis hoeft niet te worden aangepast voor patiënten met een lichte of matig-ernstige leverfunctiestoornis. Teriflunomide is gecontra-indiceerd bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis. Pediatrische pa- tiënten (jonger dan 10 jaar) De veiligheid en werkzaamheid van teriflunomide bij kinderen jonger dan 10 jaar zijn nog niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar. Wijze van toediening De filmomhulde tabletten zijn bedoeld voor oraal gebruik. De tabletten dienen in hun geheel met wat water te worden doorgeslikt. Ze kunnen met of zonder voedsel worden ingenomen. Contra-indicaties Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de hulpstoffen. Patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse C). Zwangere vrouwen, of vrouwen die zwanger kunnen worden en die geen betrouwbare anticonceptie gebruiken tijdens de behandeling met teriflunomide, en daarna zo lang de plasmaconcentraties hoger zijn dan 0,02 mg/l. Zwangerschap moet worden uitgesloten voor het begin van de behandeling. Vrouwen die borstvoeding geven. Pa- tiënten met een ernstige vorm van immunodeficiëntie, zoals verworven immunodeficiëntiesyndroom (AIDS). Patiënten met een significant verminderde beenmergfunctie of significante anemie, leukopenie, neutropenie of trombocytopenie. Patiënten met een ernstige actieve infectie totdat deze is verdwenen. Patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis die dialyse ondergaan, omdat er onvoldoende klinische ervaring beschikbaar is in deze patiëntengroep. Patiënten met ernstige hypoproteïnemie, bijvoorbeeld bij nefrotisch syndroom. Bijwerkingen Samenvatting van het veiligheidsprofiel De meest frequent gemelde bijwerkingen bij de patiënten behandeld met teriflunomide (7 mg en 14 mg) waren: hoofdpijn (17,8%, 15,7%), diarree (13,1%, 13,6%), verhoogde ALAT (13%, 15%), nausea (8%, 10,7%) en verminderde haardichtheid (9,8%, 13,5%). Over het algemeen waren hoofdpijn, diarree, nausea en verminderde haardichtheid licht tot matig-ernstig en van voorbijgaande aard en leidden deze soms tot het stopzetten van de behandeling. Teriflunomide is de belangrijkste metaboliet van leflunomide. Het veiligheidsprofiel van leflunomide in patiënten die lijden aan reumatoïde artritis of psoriatische artritis kan blijvend zijn wanneer teriflunomide in MS patiënten wordt voorgeschreven. Tabel met bijwerkin- gen In totaal werden 2.267 patiënten blootgesteld aan teriflunomide (1.155 aan teriflunomide 7 mg en 1.112 aan teriflunomide 14 mg) eenmaal per dag gedurende een mediane duur van ongeveer 672 dagen in vier placebogecontroleerde onderzoeken (respectievelijk 1.045 en 1.002 patiënten voor teriflunomide 7 mg en 14 mg) en één onderzoek met vergelijkende actieve geneesmiddelen (110 patiënten in elke behandelingsgroep met teriflunomide) bij volwassen patiënten met recidiverende vormen van MS (relapsing remitting multiple sclerosis, RMS). Hieronder vermeld: bijwerkingen gemeld voor teriflunomide in placebogecontroleerde onderzoek- en, gemeld bij 7 mg of 14 mg teriflunomide in klinische onderzoeken bij volwassen patiënten. De frequentie was als volgt gedefinieerd: zeer vaak (≥ 1/10); vaak (≥ 1/100, < 1/10); soms (≥ 1/1.000, < 1/100); zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000); niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). De bijwerkingen zijn binnen elke frequentiegroep gerangschikt in aflopende volgorde van ernst. Infecties en parasitaire aandoeningen Vaak Griep, Bovenste luchtweginfectie, Urineweginfectie, Bronchitis, Sinusitis, Faryngitis, Cystitis, Virale gastro-enteritis, Herpesvirusinfecties b , Tandinfectie, Laryngitis, Tinea pedis Soms Ernstige infecties met inbegrip van sepsisa Bloed- en lymfestelselaandoeningen Vaak Neutropenieb, Anemie Soms Lichte trombocytopenie (bloedplaatjes < 100 G/l) Immuunsysteem-aandoeningen Vaak Lichte allergische reacties Soms Overgevoelig-heidsreacties (onmiddellijk of vertraagd) met inbegrip van anafylaxie en angio-oedeem Voedings- en stofwisselingsstoornissen Soms Dyslipidemie Psychische stoornissen Vaak Angst Zenuwstelsel-aandoeningen Zeer vaak Hoofdpijn Vaak Paresthesie Ischias, Carpale tunnelsyndroom Soms Hyperesthesie, Neuralgie, Perifere neuropathie Hartaandoeningen Vaak Palpitaties Bloedvataandoeningen Vaak Hypertensie Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinum-aandoeningen Soms Interstitiële longziekte Niet bekend Pulmonale hypertensie Maagdarmstelsel-aandoeningen Zeer vaak Diarree, nausea Vaak Pancreatitisb,c, Buikpijn (bovenste gedeelte) Braken, Tandpijn Soms Stomatitis, Colitis Lever- en galaandoeningen Zeer vaak Verhoogde alanineaminotransferase (ALAT) Vaak Verhoogde gamma-glutamyltransferase (GGT)b, Verhoogde aspartaatamino transferase b Zelden Acute hepatitis Niet bekend Geneesmiddelgeïnduceerd leverletsel (DILI) Huid- en onderhuidaan-doeningen Zeer vaak Vermin- derde haardichtheid Vaak Rash, Acne Soms Nagelafwijkingen, Psoriasis (inclusief pustulaire psoriasis)a,b, Ernstige huidreactiesa Skeletspierstelsel- en bindweefsel-aandoeningen Vaak Skeletspierstelselpijn, Myal- gie, Artralgie Nier- en urinewegaandoeningen Vaak Pollakisurie Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen Vaak Menorragie Algemene aandoeningen en toedieningsplaats-stoornissen Vaak Pijn, Astheniea Onderzoeken Vaak Gewichtsafname, Neutrofielentelling verlaagd, Leukocytentelling verlaagd, Verhoogd bloedcreatine fosfokinase Letsels, intoxicaties en verrichtings-complicaties Soms Posttraumatische pijn a : zie ru- briek “Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen” b : zie rubriek 4.4 c : frequentie is ‘vaak’ bij kinderen op basis van een gecontroleerd klinisch onderzoek bij pediatrische patiënten; frequentie is ‘soms’ bij volwassenen. Beschrijving van geselecteerde bijwerkingen Alopecia Alopecia werd gemeld als het dunner worden van het haar, verminderde haardichtheid, haaruitval, al dan niet geassocieerd met verandering van de haarstructuur bij 13,9 % van de patiënten behandeld met 14 mg teriflunomide, versus 5,1 % bij patiënten behandeld met placebo. De meeste gevallen werden beschreven als diffuus of algemeen verspreid over het hoofd (geen volledige haaruitval gemeld) en traden het vaakst op tijdens de eerste 6 maanden, waarbij de klachten bij 121 van de 139 (87,1 %) patiënten spontaan verdwenen tijdens de behandeling met teriflunomide 14 mg. Stopzetting vanwege verminderde haardichtheid was 1,3 % in de groep met teriflunomide 14 mg, versus 0,1 % in de placebogroep. Hepatische effecten Tijdens placebogecontroleerde onderzoeken bij volwassen patiënten is het volgende aangetoond: ALAT-stijging (op basis van laboratoriumgegevens) volgens baseline-status - Veiligheidspopulatie in placebogecontroleerde onderzoeken > 3 ULN placebo (N=997) 66/994 (6,6%) Teriflunomide 14 mg (N=1002) 80/999 (8,0%) > 5 ULN placebo (N=997) 37/994 (3,7%) Teriflunomide 14 mg (N=1002)31/999 (3,1%) > 10 ULN placebo (N=997) 16/994 (1,6%) Teriflunomide 14 mg (N=1002)9/999 (0,9%) > 20 ULN placebo (N=997) 4/994 (0,4%) Teriflunomide 14 mg (N=1002)3/999 (0,3%) ALAT > 3 ULN en TBILI > 2 ULN placebo (N=997) 5/994 (0,5%) Teriflunomide 14 mg (N=1002)3/999 (0,3%) Licht verhoogde transaminase, ALAT lager dan of gelijk aan 3 x ULN, werd vaker waargenomen in de groepen behandeld met teriflunomide dan in de placebogroep. De frequentie van verhoogde waarden boven 3 x ULN en hoger was gelijk verdeeld over de behandelingsgroepen. Deze verhoogde transaminasewaarden traden het vaakst op in de eerste 6 maanden van de behandeling en verdwenen spontaan na beëindiging van de behandeling. De hersteltijd varieerde tussen maanden en jaren. Effecten op de bloeddruk In placebogecontroleerde onderzoeken bij volwassen patiënten is het volgende vastgesteld: -systolische bloeddruk was > 140 mmHg bij 19,9 % van de patiënten die 14 mg/dag teriflunomide kregen toegediend, in vergelijking met 15,5 % van de patiënten die een placebo kregen toegediend; – systolische bloeddruk was > 160 mmHg bij 3,8 % van de patiënten die 14 mg/dag teriflunomide kregen toegediend, in vergelijking met 2,0% van de patiënten die een placebo kregen toegediend; -diastolische bloeddruk was > 90 mmHg bij 21,4 % van de patiënt- en die 14 mg/dag teriflunomide kregen toegediend, in vergelijking met 13,6 % van de patiënten die een placebo kregen toegediend. Infecties In placebogecontroleerde onderzoeken bij volwassen patiënten is geen toename van ernstige infecties waargenomen bij teriflunomide 14 mg (2,7%) in vergelijking met de placebo (2,2%). Er traden ernstige opportunistische infecties op in 0,2% van elke groep. Ernstige infecties met inbegrip van, soms fatale, sepsis, werden gerapporteerd na het op de markt brengen. Hematologische effecten Een gemiddelde daling van de leukocytentelling (WBC) (< 15% ten opzichte van baseline, voornamelijk daling van neutrofielen en lymfocyten) werd waargenomen in placebogecontroleerde onderzoeken met teriflunomide bij volwassen patiënten, hoewel bij sommige patiënten een grotere daling werd waargenomen. De daling in de gemiddelde telling ten opzichte van baseline trad op gedurende de eerste 6 weken en stabiliseerde vervolgens na verloop van tijd tijdens de behandeling, maar in mindere mate (daling van minder dan 15% ten opzichte van baseline). Het effect op de erytrocytentelling (RBC) (< 2%) en trombocytentelling (< 10%) was minder uitgesproken. Perifere neuropathie In placebogecontroleerde onderzoeken bij volwassen patiënten, inclusief zowel polyneurop- athie als mononeuropathie (vb. carpaletunnelsyndroom), werd perifere neuropathie vaker gerapporteerd bij patiënten die teriflunomide kregen dan bij patiënten die placebo kregen. In de pivotale placebogecontroleerde onderzoeken was de incidentie van perifere neuropathie, bevestigd aan de hand van zenuwgeleidingsonderzoek, 1,9 % (17 patiënten op 898) bij patiënten op 14 mg teriflunomide, vergeleken met 0,4 % (4 patiënten op 898) bij patiënten op placebo. De behandeling werd stopgezet bij 5 patiënten met perifere neuropathie op 14 mg teriflunomide. Herstel na stopzetting van de behandeling werd gerapporteerd bij 4 van deze patiënten. Benigne, maligne en niet-gespecificeerde neoplasmata (incl. cysten en poliepen) Hoewel er geen verhoogd risico op maligniteit bij teriflunomide lijkt te zijn in de klinische onderzoeken, is het risico op maligniteit, vooral lymfoproliferatieve aandoeningen, verhoogd bij een aantal andere geneesmiddelen die net als teriflunomide het immuunsysteem beïnvloeden (klasse-effect). Ernstige huidreacties Na het op de markt brengen, werden gevallen van ernstige huidreacties gemeld met teriflunomide. Asthenie In placebogecontroleerde onderzoeken bij volwassen patiënten waren de frequenties voor asthenie respectievelijk 2,0%, 1,6% en 2,2% in de groep- en die placebo, teriflunomide 7 mg en teriflunomide 14 mg kregen toegediend. Psoriasis In placebogecontroleerde onderzoeken waren de frequenties voor psoriasis respectievelijk 0,3%, 0,3% en 0,4% in de groepen met placebo, teriflunomide 7 mg en teriflunomide 14 mg. Maagdarmstoornissen Na het op de markt brengen, werden bij volwassenen gevallen van pancreatitis gemeld, inclusief gevallen van necrotiserende pancreatitis en pancreatische pseudocyste. Er kunnen op elk moment tijdens de behandeling met teriflunomide pancreatische voorvallen optreden, die kunnen leiden tot ziekenhuisopname en/of een corrigerende behandeling. Pedia- trische populatie Het waargenomen veiligheidsprofiel bij pediatrische patiënten (10 tot en met 17 jaar) die dagelijks teriflunomide kregen, was over het algemeen vergelijkbaar met het bij volwassen patiënten waargenomen profiel. In de dubbelblinde fase van het pediatrische onderzoek (166 patiënten; 109 in de teriflunomidegroep en 57 in de placebogroep) werden echter gevallen van pancreatitis gemeld bij 1,8% (2/109) van de met teri- flunomide behandelde patiënten, vergeleken met nul in de placebogroep. Eén van deze gevallen leidde tot ziekenhuisopname en een corrigerende behandeling. Bij pediatrische patiënten behandeld met teriflunomide in de open-labelfase van het onderzoek werden er 2 bijkomende gevallen van pancreatitis (het ene gemeld als ernstig voorval, het andere als een niet-ernstig voorval van lichte intensiteit) en een geval van ernstige acute pancreatitis (met pseudo-papilloom) gemeld. Bij 2 van deze 3 patiënten leidde pancreatitis tot ziekenhuisopname. Tot de klinische symptomen behoorden buikpijn, nausea en/of braken en amylase en lipase in het serum waren bij deze patiënten verhoogd. Alle patiënten herstelden na stopzetting van de behandeling en een versnelde eliminatieprocedure en een corrigerende behandeling. De volgende bijwerkingen werden vaker gemeld in de pediatrische populatie dan in de volwassen populatie: -Alopecia werd gemeld bij 22,0% van de patiënten behandeld met teriflunomide versus 12,3% van de patiënten behandeld met placebo. -Infecties werden gemeld bij 66,1% van de patiënten behandeld met teriflunomide versus 45,6% van de patiënten behandeld met placebo. Daarbij werden nasofaryngitis en infecties van de bovenste luchtwegen vaker gemeld bij teriflunomide. -CPK-toename werd gemeld bij 5,5% van de patiënten behandeld met teriflunomide versus 0% van de patiënten behandeld met placebo. De meerderheid van de gevallen werd in verband gebracht met gedocumenteerde lichaamsbeweging. -Paresthesie werd gemeld bij 11,0% van de patiënten behandeld met teriflunomide versus 1,8% van de patiënten behandeld met placebo. -Buikpijn werd gemeld bij 11,0% van de patiënten behandeld met teriflunomide versus 1,8% van de patiënten behandeld met placebo. Melding van vermoedelijke bijwerkingen Het is belangrijk om na toelating van het geneesmiddel vermoedelijke bijwerkingen te melden. Op deze wijze kan de verhouding tussen voordelen en risico’s van het geneesmiddel voortdurend worden gevolgd. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via Federaal Agentschap voor Geneesmiddelen en Gezondheidsproducten www.fagg.be Afdeling Vigilantie : Website: www.eenbijwerkingmelden.be E-mail: adr@fagg-afmps.be HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN Viatris Limited Damastown Industrial Park Mulhuddart Dublin 15 DUBLIN Ierland NUMMER(S) VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN EU/1/22/1698/001 Blisterverpakking (alu/ OPA/PVC/alu) 28 tabletten EU/1/22/1698/002 Blisterverpakking (alu/OPA/PVC/alu) 84 tabletten EU/1/22/1698/003 Blisterverpakking (alu/OPA/PVC/alu) 28 x 1 tabletten (eenheidsblisterverpakking) EU/1/22/1698/004 Blisterverpakking (alu/OPA/PVC/alu) 84 x 1 tabletten (eenheidsblisterverpakking) EU/1/22/1698/005 Blisterverpakking (alu/OPA/PVC/alu) 98 x 1 tabletten (eenheidsblisterverpakking) EU/1/22/1698/006 Fles (HDPE) 84 tabletten EU/1/22/1698/007 Fles (HDPE) 98 tabletten EU/1/22/1698/008 Blisterverpakking (alu/OPA/PVC/alu) 14 tabletten EU/1/22/1698/009 Blisterverpakking (alu/OPA/PVC/alu) 14 x 1 tabletten (eenheidsblisterver- pakking) EU/1/22/1698/010 Kalenderblister (alu/OPA/PVC/alu) 14 tabletten EU/1/22/1698/011 Kalenderblister (alu/OPA/PVC/alu) 28 tabletten EU/1/22/1698/012 Kalenderblister (alu/OPA/PVC/alu) 84 tabletten EU/1/22/1698/013 Kalenderblister (alu/OPA/PVC/alu) 98 tabletten DATUM EERSTE VERLENING VAN DE VERGUNNING/VERLENGING VAN DE VERGUNNING Datum van eerste verlening van de vergunning: 09 november 2022 DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST 12/2024 Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu. Aflevering: op medisch voorschrift