* RIS: Radiologically Isolated SyndromUn immense champ des possibles qu'il nous appartient de bien baliser.Dans cette vidéo le Professeur Dominique Dive du CHU de Liège détaille l'apport du syndrome radiologiquement isolé (RIS) en matière de compréhension de l'histoire naturelle de la SEP, d'aptitude à en déceler les prémices (au stade préclinique) et d'intervention éventuelle pour entraver la transition vers le stade clinique.Patiemment et pas à pas, le professeur Dive nous sert de guide éclairé en nous informant des acquis et des défis à relever et en nous aidant à affronter les principaux écueils.De même que tout ce qui brille n'est pas or, tout signal en IRM n'est pas synonyme de SEP, un diagnostic différentiel de qualité est donc la première étape cruciale.La recherche et la prise en compte des facteurs dûment identifiés d'une plus grande probabilité de conversion vers la SEP clinique est le deuxième élément majeur pour apprécier au mieux le risque individuel de chaque patientCes deux étapes franchies, se pose alors la question d'une éventuelle intervention précoce en vue de différer la survenue d'une première poussée.A nous d'exploiter de façon rationnelle et intelligente les données disponibles pour le plus grand bénéfice des patients.Cette vidéo peut sans nul doute vous y aider. En savoir plus sur la sclérose en plaque BE-NON-2025-00390-F Date d’approbation 02-2026Résumé des Caractéristiques des Produits Dimethyl fumarate Mylan 120 mg et 240 mg gélules gastro-résistantesRésumé des caractéristiques du Produit Teriflunomide Viatris 14 mg comprimés pelliculésMédicaments soumis à prescription médicaleTitulaire de l’autorisation de mise sur le marché de Dimethyl fumarate Mylan: Mylan Ireland LimitedTitulaire de l’autorisation de mise sur le marché de Teriflunomide Viatris: Viatris Limited Ireland RCP Teriflunomide DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT Teriflunomide Viatris 14 mg comprimés pelliculés COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE Chaque comprimé pelliculé contient 14 mg de tériflunomide. Excipient(s) à effet notoire : Chaque comprimé contient 85,4 mg de lactose (sous forme de monohydrate). FORME PHARMACEUTIQUE Comprimé pelliculé (comprimé) Comprimés pelliculés biconvexes, ronds, de couleur bleu pâle à bleu pastel, imprimés en creux d’un « T » d’un côté du comprimé et d’un « 1 » de l’autre, et de 7,6 mm de diamètre environ. INFORMATIONS CLINIQUES Indications thérapeutiques Tériflunomide Viatris est indiqué dans le traitement des patients adultes et des patients pédiatriques âgés de 10 ans et plus atteints de formes récurrentes rémittentes de sclérose en plaques (SEP-RR) (voir la rubrique 5.1 qui contient des informations importantes sur la population pour laquelle l’efficacité a été établie). Posologie et mode d’administration Le traitement doit être instauré et surveillé par un médecin spécialiste expérimenté dans la prise en charge de patients atteints de sclérose en plaques. Posologie Adultes Chez les adultes, la posologie recommandée du tériflunomide est de 14 mg une fois par jour. Population pédiatrique (10 ans et plus) La posologie recommandée chez les patients pédiatriques (âgés de 10 ans et plus) dépend du poids corporel : -Patients pédiatriques ayant un poids > 40 kg : 14 mg une fois par jour. -Patients pédiatriques ayant un poids ≤ 40 kg : 7 mg une fois par jour. Les patients pédiatriques qui atteignent un poids stable supérieur à 40 kg doivent poursuivre avec 14 mg une fois par jour. Tériflunomide Viatris est disponible uniquement en comprimés pelliculés de 14 mg. Par conséquent, il n’est pas possible d’administrer Tériflunomide Viatris aux patients qui nécessitent une dose inférieure à une dose complète de 14 mg. Si une autre dose est requise, d’autres produits à base de tériflunomide à des doses inférieures devront être utilisés. Populations spécifiques Patients âgés Chez les patients âgés de 65 ans et plus, le tériflunomide doit être utilisé avec prudence en raison de données insuffisantes de sécurité d’emploi et d’efficacité dans cette population. Insuffisance rénale Aucun ajustement de dose n’est nécessaire chez les patients souffrant d’une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère et non dialysés. Les patients insuffisants rénaux sévères dialysés n’ont pas été évalués. Le tériflunomide est donc contreindiqué dans cette population. Insuffisance hépatique Aucun ajustement de dose n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère ou modérée. Le tériflunomide est contre-indiqué chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère. Population pédiatrique (moins de 10 ans) La sécurité et l’efficacité du tériflunomide chez les enfants âgés de moins de 10 ans n’ont pas encore été établies. Aucune donnée n’est disponible. Mode d’administration Les comprimés pelliculés sont à prendre par voie orale. Les comprimés doivent être avalés entiers avec un peu d’eau. Ils peuvent être pris avec ou sans aliments. Contre-indications Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés. Patients atteints d’insuffisance hépatique sévère (classe C de la classification de Child-Pugh). Grossesse ou femmes en âge de procréer n’utilisant pas de moyen de contraception fiable pendant le traitement par le tériflunomide et tant que la concentration plasmatique de tériflunomide est supérieure à 0,02 mg/L (voir rubrique 4.6). Une grossesse doit être exclue avant de débuter le traitement. Allaitement. Patients en état d’immunodéficience sévère, par exemple le syndrome d’immunodéficience acquise (SIDA). Patients atteints d’insuffisance médullaire ou d’anémie, de leucopénie, de neutropénie ou de thrombopénie significative. Patients atteints d’une infection active sévère non résolue. Patients insuffisants rénaux sévères dialysés, en l’absence d’expérience clinique suffisante dans cette population. Patients présentant une hypoprotéinémie sévère, par exemple en cas de syndrome néphrotique. Effets indésirables Résumé du profil de sécurité d’emploi Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patients traités par du tériflunomide (7 mg et 14 mg) étaient respectivement : céphalées (17,8 %, 15,7 %), diarrhée (13,1 %, 13,6 %), augmentation des ALT (13 %, 15 %), nausées (8 %, 10,7 %) et alopécie (9,8 %, 13,5 %). En général, les céphalées, la diarrhée, les nausées et l’alopécie étaient d’intensité légère à modérée, transitoires et nécessitant rarement l’interruption du traitement. Le tériflunomide est le principal métabolite du léflunomide. Le profil de sécurité d’emploi du léflunomide chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde ou d’arthrite psoriasique peut être pris en considération en cas de prescription du tériflunomide à des patients atteints de SEP. Tableau des effets indésirables Le tériflunomide a été évalué sur un total de 2 267 patients exposés au tériflunomide (1 155 à une dose de 7 mg et 1 112 à une dose de 14 mg) une fois par jour pendant une durée médiane d’environ 672 jours dans le cadre de quatre études contrôlées contre placebo (1 045 et 1 002 patients dans les groupes tériflunomide 7 mg et 14 mg, respectivement) et d›une étude avec comparateur actif (110 patients dans chacun des groupes tériflunomide) portant sur des patients adultes atteints de formes de SEP rémittentes. Vous trouverez ci-dessous la liste des effets indésirables rapportés avec le tériflunomide (tériflunomide 7 mg ou 14 mg) chez les patients adultes dans le cadre d›études contrôlées contre placebo. Les fréquences ont été définies selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Pour chaque groupement de fréquences, les effets indésirables sont classés par ordre de gravité décroissant. Infections et infestations Fréquent Grippe, Infection des voies respiratoires supérieures, Infection des voies urinaires, Bronchite, Sinusite, Pharyngite, Cystite, Gastro-entérite virale, Infections à herpèsvirusb, Infection dentaire, Laryngite, Tinea pedis (pied d’athlète) Peu fréquent Infections sévères, y compris les sepsisa Affections hématologiques et du système lymphatique Fréquent Neutropénieb, Anémie Peu fréquent Thrombopénie légère (plaquettes < 100 G/L) Affections du système immunitaire Fréquent Réactions allergiques légères Peu fréquent Réactions d’hyper-sensibilité (immédiate ou retardée), y compris l’anaphylaxie et l’angioedème Troubles du métabolisme et de la nutrition Peu fréquent Dyslipidémie Affections psychiatriques Fréquent Anxiété Affections du système nerveux Très fréquent Céphalées Fréquent Paresthésies, Sciatique, syndrome du canal carpien, Peu fréquent Hyperesthésie, Névralgie, Neuropathie périphérique Affections cardiaques Fréquent Palpitations Affections vasculaires Fréquent Hypertensionb Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Peu fréquent Pneumopathie interstitielle diffuse Fréquence indéterminée Hypertension pulmonaire Affections gastro-intestinales Très fréquent Diarrhée, Nausées Fréquent Pancréatiteb, c, Douleurs abdominales hautes, Vomissements, Douleur dentaire Peu fréquent Stomatite, Colite Affections hépatobiliaires Très fréquent Alanine aminotransférases (ALAT) augmentéeb Fréquent Augmentation des Gamma-glutamyl-transférases (gamma-GT) b, Augmentation des Aspartate aminotransférases (ASAT) b Rare Hépatite aiguë Fréquence indéterminée Hépatite médicamenteuse Affections de la peau et du tissu sous-cutané Très fréquent Alopécie Fréquent Eruption cutanée, Acné Peu fréquent Atteintes unguéales, psoriasis (notamment psoriasis pustuleuxa,b) Réactions cutanées sévèresa Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif Fréquent Douleur musculo-squelettique, Myalgie, Arthralgie Affections du rein et des voies urinaires Fréquent Pollakiurie Affections des organes de reproduction et du sein Fréquent Ménorragie Troubles généraux et anomalies au site d’administrationFréquent Douleur, Asthéniea Investigations Fréquent Perte de poids, Diminution des neutrophilesb et des globules blancsb Augmentation de la créatine phosphokinase (CPK) Lésions, intoxications et complications d’interventions Peu fréquent Douleur post-traumatique a : veuillez-vous référer au paragraphe correspondant pour une description détaillée b : voir rubrique 4.4 c : la survenue de l’évènement est « fréquente » chez l’enfant sur la base d’une étude clinique contrôlée en pédiatrie ; la survenue de l’évènement est « peu fréquente » chez l’adulte Description de certains effets indésirables Alopécie Une alopécie rapportée sous la forme d’un amincissement des cheveux, d’une diminution de la masse capillaire ou d’une chute de cheveux, associée ou non à un changement de texture des cheveux, a été observée chez 13,9 % des patients traités par 14 mg de tériflunomide, contre 5,1 % des patients sous placebo. La plupart des cas ont été décrits comme une chute de cheveux diffuse ou généralisée sur l’ensemble du cuir chevelu (aucune perte de cheveux complète n’a été signalée) et sont généralement survenus au cours des 6 premiers mois, avec une résolution observée chez 121 patients sur 139 (87,1 %) traités par le tériflunomide 14 mg. Le traitement a été interrompu en raison d’une alopécie chez 1,3 % des patients du groupe tériflunomide 14 mg, respectivement, contre 0,1 % dans le groupe placebo. Effets hépatiques Les résultats suivants ont été obtenus au cours des études contrôlées contre placebo chez les patients adultes: ALAT augmentées (sur base des résultats de laboratoire) par rapport aux valeurs initiales – Population de sécurité d’emploi des études contrôlées contre placebo > 3 LSN placebo (N=997) 66/994 (6,6 %) Tériflunomide 14 mg (N=1002) 80/999 (8,0 %) > 5 LSN placebo (N=997) 37/994 (3,7 %) Tériflunomide 14 mg (N=1002) 31/999 (3,1 %) > 10 LSN placebo (N=997) 16/994 (1,6 %) Tériflunomide 14 mg (N=1002) 9/999 (0,9 %) > 20 LSN placebo (N=997) 4/994 (0,4 %) Tériflunomide 14 mg (N=1002) 3/999 (0,3 %) ALAT > 3 LSN et Bilirubine totale > 2 LSN placebo (N=997) 5/994 (0,5 %) Tériflunomide 14 mg (N=1002) 3/999 (0,3 %) De faibles augmentations des transaminases et des ALAT inférieures ou égales à 3 fois la LSN ont été plus fréquemment observées dans les groupes traités par le tériflunomide que dans le groupe placebo. La fréquence des élévations supérieures à 3 fois la LSN était comparable entre les groupes de traitement. Ces élévations de transaminases sont généralement survenues au cours des 6 premiers mois de traitement et étaient réversibles après l’arrêt du traitement avec un retour à la normale dans un délai de plusieurs mois à plusieurs années. Effets sur la pression artérielle Les résultats suivants ont été obtenus au cours des études contrôlées contre placebo chez les patients adultes : -La pression artérielle systolique était > 140 mm Hg chez 19,9 % des patients recevant 14 mg/jour de tériflunomide, contre 15,5 % des patients du groupe placebo ; -la pression artérielle systolique était > 160 mm Hg chez 3,8 % des patients recevant 14 mg/jour de tériflunomide contre 2,0 % des patients du groupe placebo ; -la pression artérielle diastolique était > 90 mm Hg chez 21,4 % des patients recevant 14 mg/jour de tériflunomide, contre 13,6 % des patients du groupe placebo. Infections Dans les études contrôlées contre placebo chez les patients adultes, il n’a pas été observé d’augmentation du nombre d’infection grave avec le tériflunomide 14 mg (2,7 %) comparé au groupe placebo (2,2 %). Des infections opportunistes graves sont apparues chez 0,2 % des patients dans chaque groupe de traitement. Des infections sévères incluant les sepsis, parfois d’évolution fatale ont été rapportées après la commercialisation. Effets hématologiques Une diminution moyenne du nombre de globules blancs (GB) < 15 % par rapport aux valeurs initiales et concernant essentiellement les neutrophiles et les lymphocytes, a été observée dans les essais contrôlés contre placebo chez les patients adultes, bien qu’une diminution plus importante ait été constatée chez certains patients. En moyenne, la diminution du nombre de globules blancs est apparue pendant les 6 premières semaines et s’est stabilisée au cours du traitement à un taux toutefois inférieur aux valeurs initiales (diminution inférieure à 15 % par rapport aux valeurs initiales). L’effet sur la numération des globules rouges (GR) (< 2 %) et plaquettaire (< 10 %) était moins prononcé. Neuropathie périphérique Dans les études contrôlées contre placebo chez les patients adultes, des cas de neuropathie périphérique, y compris de polyneuropathie et de mononeuropathie (par exemple syndrome du canal carpien), ont été rapportés plus fréquemment chez les patients traités par le tériflunomide que chez les patients du groupe placebo. Dans les études pivots contrôlées contre placebo, des cas de neuropathie périphérique ont été confirmés par des études de conduction nerveuse chez 1,9 % (17 patients sur 898) des sujets traités par du tériflunomide 14 mg, contre 0,4 % (4 patients sur 898) des sujets du groupe placebo. Le traitement a été arrêté chez 5 patients atteints de neuropathie périphérique traités par le tériflunomide 14 mg. Une guérison a été observée chez 4 patients après l’arrêt du traitement. Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant les kystes et polypes) Bien que le tériflunomide ne semble pas augmenter le risque d’apparition d’une affection maligne dans les études cliniques, d’autres médicaments qui agissent sur le système immunitaire augmentent ce risque, en particulier le risque de pathologies lymphoprolifératives (effet de classe). Réactions cutanées sévères Des cas de réactions cutanées sévères ont été rapportés avec le tériflunomide depuis la commercialisation. Asthénie Au cours des études contrôlées versus placebo chez les patients adultes, la fréquence des asthénies était respectivement de 2,0 %, 1,6 % et 2,2 % dans les groupes placebo, tériflunomide 7 mg et tériflunomide 14 mg. Psoriasis Dans des études contrôlées versus placebo, la fréquence de psoriasis était respectivement de 0,3 %, 0,3 % et 0,4 % dans les groupes placebo, tériflunomide 7 mg et tériflunomide 14 mg. Affections gastro-intestinales De rares cas de pancréatites associées au tériflunomide ont été signalés chez l’adulte durant la période post-commercialisation, y compris des pancréatites nécrosantes et des pseudokystes pancréatiques. Une atteinte pancréatique susceptible d’entraîner une hospitalisation et/ou de nécessiter un traitement adapté peut survenir à tout moment pendant le traitement par le tériflunomide. Population pédiatrique Le profil de sécurité d’emploi chez les enfants (âgés de 10 à 17 ans) recevant du tériflunomide quotidiennement était globalement similaire à celui observé chez les patients adultes. Toutefois, dans l’étude pédiatrique (166 patients : 109 dans le groupe tériflunomide et 57 dans le groupe placebo), durant la phase en double aveugle, des cas de pancréatite ont été rapportés chez 1,8 % (2/109) des patients traités par le tériflunomide, contre aucun cas dans le groupe placebo. L’un de ces évènements a entraîné une hospitalisation et a nécessité un traitement adapté. Chez les patients pédiatriques traités par le tériflunomide dans la phase ouverte de l’étude, 2 cas additionnels de pancréatite (l’un ayant été signalé comme un évènement grave, l’autre étant un évènement non grave d’intensité légère) et un cas de pancréatite aiguë grave (avec pseudo-papillome) ont été rapportés. Chez deux de ces 3 patients, la pancréatite a entraîné une hospitalisation. Les symptômes cliniques comprenaient des douleurs abdominales, des nausées et/ou des vomissements, et les taux d’amylase et de lipase sériques étaient élevés chez ces patients. Tous les patients se sont rétablis après l’arrêt du traitement et l’instauration d’une procédure d’élimination accélérée et d’un traitement adapté. Les effets indésirables suivants ont été observés plus fréquemment dans la population pédiatrique que dans la population adulte : -Une alopécie a été rapportée chez 22,0 % des patients traités par le tériflunomide contre 12,3 % des patients traités par placebo. -Des infections ont été rapportées chez 66,1 % des patients traités par le tériflunomide contre 45,6 % des patients traités par placebo. Parmi ces infections, les cas de rhinopharyngite et d’infection des voies aériennes supérieures étaient les plus fréquemment rapportés avec le tériflunomide. -Une augmentation du taux de CPK a été rapportée chez 5,5 % des patients traités par le tériflunomide contre 0 % des patients traités par placebo. La majorité des cas était associée à une activité physique documentée. -Une paresthésie a été rapportée chez 11,0 % des patients traités par le tériflunomide contre 1,8 % des patients traités par placebo. -Une douleur abdominale a été rapportée chez 11,0 % des patients traités par le tériflunomide contre 1,8 % des patients traités par placebo. Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via Belgique : Agence fédérale des médicaments et des produits de santé www.afmps.be Division Vigilance : Site internet : www.notifieruneffetindesirable.be E-mail : adr@fagg-afmps.be Luxembourg : Centre Régional de Pharmacovigilance de Nancy ou Division de la pharmacie et des médicaments de la Direction de la santé Site internet : www.guichet.lu/pharmacovigilance TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ Viatris Limited Damastown Industrial Park Mulhuddart Dublin 15 DUBLIN Irlande NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ EU/1/22/1698/001 plaquette thermoformée (aluminium/OPA/PVC/aluminium) 28 comprimés EU/1/22/1698/002 plaquette thermoformée (aluminium/OPA/PVC/aluminium) 84 comprimés EU/1/22/1698/003 plaquette thermoformée (aluminium/OPA/PVC/aluminium) 28 x 1 comprimés (dose unitaire) EU/1/22/1698/004 plaquette thermoformée (aluminium/OPA/PVC/aluminium) 84 x 1 comprimés (dose unitaire) EU/1/22/1698/005 plaquette thermoformée (aluminium/OPA/PVC/aluminium) 98 x 1 comprimés (dose unitaire) EU/1/22/1698/006 flacon (PEHD) 84 comprimés EU/1/22/1698/007 flacon (PEHD) 98 comprimés EU/1/22/1698/008 plaquette thermoformée (aluminium/OPA/PVC/aluminium) 14 comprimés EU/1/22/1698/009 plaquette thermoformée (aluminium/OPA/PVC/aluminium) 14 x 1 comprimés (dose unitaire) EU/1/22/1698/010 plaquette thermoformée calendaire (aluminium/OPA/PVC/aluminium) 14 comprimés EU/1/22/1698/011 plaquette thermoformée calendaire (aluminium/OPA/PVC/aluminium) 28 comprimés EU/1/22/1698/012 plaquette thermoformée calendaire (aluminium/OPA/PVC/aluminium) 84 comprimés EU/1/22/1698/013 plaquette thermoformée calendaire (aluminium/OPA/PVC/aluminium) 98 comprimés DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION Date de première autorisation : 9 novembre 2022 DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE 12/2024 Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/ Délivrance: médicament soumis à prescription médicale RCP DMF DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT Dimethyl fumarate Mylan 120 mg gélules gastrorésistantes Dimethyl fumarate Mylan 240 mg gélules gastrorésistantes COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE Diméthyl fumarate Mylan 120 mg gélules gastrorésistantes Chaque gélule gastrorésistante contient 120 mg de diméthyl fumarate. Diméthyl fumarate Mylan 240 mg gélules gastrorésistantes Chaque gélule gastrorésistante contient 240 mg de diméthyl fumarate. FORME PHARMACEUTIQUE Gélule gastrorésistante Diméthyl fumarate Mylan 120 mg gélules gastrorésistantes Gélules gastrorésistantes bleuvert et blanches, de 21,7 mm de longueur, portant l’inscription « Mylan » audessus de « DF120 » contenant des granulés entérosolubles blancs à blanc cassé. Diméthyl fumarate Mylan 240 mg gélules gastrorésistantes Gélules gastrorésistantes bleuvert, de 23,5 mm de longueur, portant l’inscription « Mylan » audessus de « DF240 » contenant des granulés entérosolubles blancs à blanc cassé. INFORMATIONS CLINIQUES Indications thérapeutiques Diméthyl fumarate Mylan est indiqué dans le traitement des adultes et des enfants âgés de 13 ans et plus atteints de sclérose en plaques de forme rémittente récurrente (SEPRR). Posologie et mode d’administration Le traitement doit être instauré sous la surveillance d’un médecin expérimenté dans la prise en charge de la sclérose en plaques. Posologie La dose initiale est de 120 mg deux fois par jour. Après 7 jours de traitement, la dose doit être augmentée à la dose d’entretien recommandée de 240 mg deux fois par jour. En cas d’oubli d’une dose, le patient ne doit pas prendre de dose double. Il ne peut prendre la dose oubliée qu’en respectant un intervalle de 4 heures entre les doses. Sinon, le patient doit attendre et prendre la dose suivante au moment habituel. Une réduction temporaire de la dose à 120 mg deux fois par jour peut permettre de réduire la fréquence des bouffées congestives et des effets indésirables gastrointestinaux. Il convient de revenir à la dose d’entretien recommandée de 240 mg deux fois par jour au cours du mois suivant. Diméthyl fumarate Mylan doit être pris au moment des repas (voir rubrique 5.2). Chez les patients présentant des effets indésirables gastrointestinaux ou des bouffées congestives, la prise de Diméthyl fumarate Mylan au moment des repas peut améliorer la tolérance. Populations particulières Sujets âgés Les études cliniques réalisées avec le diméthyl fumarate ont concerné un nombre limité de patients âgés de 55 ans et plus ainsi qu’un nombre insuffisant de patients âgés de 65 ans et plus ce qui n’a pas permis de déterminer si cette population de patients répondait différemment à ce médicament par comparaison à des patients plus jeunes . Compte tenu du mécanisme d’action de cette substance active, il n’y a théoriquement aucune raison de modifier la posologie chez le sujet âgé. Insuffisants rénaux et hépatiques Le diméthyl fumarate n’a pas été étudié chez les patients insuffisants rénaux ou hépatiques. Selon les études de pharmacologie clinique, aucune adaptation posologique n’est nécessaire. Le traitement de patients présentant une insuffisance rénale sévère ou hépatique sévère doit être instauré avec prudence. Population pédiatrique La posologie est la même chez les adultes et les enfants âgés de 13 ans et plus. Les données disponibles chez les enfants âgés de 10 à 12 ans sont limitées. La sécurité et l’efficacité de diméthyl fumarate chez les enfants âgés de moins de 10 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible. Mode d’administration Voie orale. La gélule doit être avalée entière. Ne pas écraser, ouvrir, dissoudre, sucer ou mâcher la gélule ou son contenu car le pelliculage gastrorésistant des granulés évite les effets irritants sur le tractus gastrointestinal. Contreindications Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés. Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) suspectée ou confirmée. Effets indésirables Synthèse du profil de sécurité Les effets indésirables les plus fréquents sont les bouffées congestives (35 %) et les effets gastrointestinaux (c’estàdire, diarrhées (14 %), nausées (12 %), douleurs abdominales (10 %), douleurs abdominales hautes (10 %)). Les bouffées congestives et les effets gastrointestinaux ont tendance à survenir en début de traitement (principalement au cours du premier mois) et chez les patients présentant des bouffées congestives et troubles gastrointestinaux, ces troubles peuvent éventuellement continuer de manière intermittente pendant le traitement par le diméthyl fumarate. Les effets indésirables rapportés le plus fréquemment et ayant entraîné l’arrêt du traitement sont les bouffées congestives (3 %) et les effets gastrointestinaux (4 %). Dans le cadre des études cliniques de phases II et III contrôlées versus placebo et non contrôlées, 2 513 patients au total ont reçu le diméthyl fumarate pendant une durée allant jusqu’à 12 ans, avec une exposition globale au produit équivalente à 11 318 patientannées. Au total, 1 169 patients ont été traités par le diméthyl fumarate pendant au moins 5 ans et 426 patients pendant au moins 10 ans. L’expérience au cours des essais cliniques non contrôlés est comparable à celle des essais cliniques contrôlés contre placebo. Liste tabulée des effets indésirables Les effets indésirables rapportés au cours des études cliniques, des études de sécurité postautorisation et des déclarations spontanées sont présentés dans le tableau cidessous. Les effets indésirables sont présentés selon les termes préférentiels de la base de données MedDRA et les classes de systèmes d’organes. L’incidence des effets indésirables cidessous est exprimée en fonction des catégories suivantes : -Très fréquent (≥1/10) -Fréquent (≥1/100, <1/10) -Peu fréquent (≥1/1 000, <1/100) -Rare (≥1/10 000, <1/1 000) -Très rare (<1/10 000) -Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles) Infections et infestations Gastro entérite Fréquent Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) Fréquence indéterminée Zona Fréquence indéterminée Affections hématologiques et du système lymphatique Lymphopénie Fréquent Leucopénie Fréquent Thrombocytopénie Peu fréquent Affections du système immunitaire Hypersensibilité Peu fréquent Anaphylaxie Fréquence indéterminée Dyspnée Fréquence indéterminée Hypoxie Fréquence indéterminée Hypotension Fréquence indéterminée Angioedème Fréquence indéterminée Affections du système nerveux Sensation de brûlure Fréquent Affections vasculaires Bouffées congestives Très fréquent Bouffées de chaleur Fréquent Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Rhinorrhée Fréquence indéterminée Affections gastro intestinales Diarrhées Très fréquent Nausées Très fréquent Douleurs abdominales hautes Très fréquent Douleurs abdominales Très fréquent Vomissements Fréquent Dyspepsie Fréquent Gastrite Fréquent Troubles gastro intestinaux Fréquent Affections hépatobiliaires Augmentation de l’aspartate aminotransférase Fréquent Augmentation de l’alanine aminotransférase Fréquent Atteinte hépatique médicamenteuse Rare Affections de la peau et du tissu sous cutané Prurit Fréquent Rash Fréquent Érythème Fréquent Alopécie Fréquent Affections du rein et des voies urinaires Protéinurie Fréquent Troubles généraux et anomalies au site d’administration Sensation de chaleur Fréquent Investigations Présence de cétones dans les urines Très fréquent Présence d’albumine dans les urines Fréquent Diminution du nombre de globules blancs Fréquent Description de certains effets indésirables Bouffées congestives Dans les études contre placebo, l’incidence des bouffées congestives (34 % versus 4 %) et des bouffées de chaleur (7 % versus 2 %) était respectivement plus élevée chez les patients traités par le diméthyl fumarate que chez ceux recevant le placebo. Les bouffées congestives étaient habituellement décrites comme des bouffées congestives ou de chaleur, mais elles pouvaient également comprendre d’autres effets (chaleur, rougeur, démangeaisons ou sensation de brûlure, par exemple). Les bouffées congestives tendaient à survenir en début de traitement (principalement pendant le premier mois) et chez les patients qui les présentaient, ces effets pouvaient se manifester de manière intermittente pendant tout le traitement par le diméthyl fumarate. Dans la majorité des cas, ces bouffées congestives étaient d›une sévérité légère à modérée. Au total, 3 % des patients traités par le diméthyl fumarate ont arrêté le traitement en raison de bouffées congestives. L›incidence des bouffées congestives graves pouvant se caractériser par un érythème généralisé, un rash et/ou un prurit, a été observée chez moins de 1 % des patients traités par le diméthyl fumarate. Effets indésirables gastrointestinaux L’incidence des effets gastrointestinaux (tels que diarrhées [14 % versus 10 %], nausées [12 % versus 9 %], douleurs abdominales hautes [10 % versus 6 %], douleurs abdominales [9 % versus 4 %], vomissements [8 % versus 5 %] et dyspepsie [5 % versus 3 %]) était respectivement plus élevée chez les patients traités par le diméthyl fumarate que chez les patients sous placebo. L’incidence des effets indésirables gastrointestinaux était plus élevée en début de traitement (principalement durant le premier mois) et chez les patients présentant des troubles gastrointestinaux, ces troubles peuvent éventuellement continuer de manière intermittente pendant le traitement par le diméthyl fumarate. Pour la majorité des patients présentant des troubles gastrointestinaux, ces derniers étaient légers ou modérés. Quatre pour cent (4 %) des patients traités par le diméthyl fumarate ont dû arrêter leur traitement à cause d’effets indésirables gastrointestinaux. L’incidence des effets gastrointestinaux graves, notamment des gastroentérites et des gastrites, a été observée chez moins de 1 % des patients traités par le diméthyl fumarate. Fonction hépatique Sur la base des données des études contrôlées contre placebo, chez la majorité des patients présentant des augmentations des transaminases hépatiques, ces augmentations étaient < 3 fois la LSN. L’incidence accrue d’une augmentation du taux des transaminases hépatiques chez les patients traités par le diméthyl fumarate, en comparaison au placebo, était principalement observée durant les 6 premiers mois de traitement. Une augmentation du taux d’alanine aminotransférase et d’aspartate aminotransférase ≥ 3 fois la LSN a été observée respectivement chez 5 % et 2 % des patients sous placebo et chez 6 % et 2 % des patients traités par le diméthyl fumarate. Les arrêts de traitement dus à un taux élevé de transaminases hépatiques ont été < 1 % et comparables chez les patients traités par le diméthyl fumarate et chez ceux sous placebo. Il n’a pas été observé d’augmentations des taux de transaminases ≥ 3 fois la LSN accompagnées d’augmentations du taux de bilirubine totale > 2 fois la LSN dans les études contrôlées contre placebo.Des cas d’augmentation des enzymes hépatiques et d’atteinte hépatique médicamenteuse (élévations des transaminases ≥ 3 fois la LSN accompagnées d’élévations de la bilirubine totale > 2 fois la LSN) après l’administration de diméthyl fumarate ont été rapportés depuis la commercialisation ; ils se sont résolus après l’arrêt du traitement. Lymphopénie Dans les études contrôlées contre placebo, la majorité des patients (> 98 %) présentait avant l’instauration du traitement des taux normaux de lymphocytes. Après le traitement par le diméthyl fumarate, le nombre moyen de lymphocytes a diminué au cours de la première année puis a atteint un plateau. En moyenne, le nombre de lymphocytes a diminué d’environ 30 % par rapport à la valeur initiale. Les nombres moyen et médian de lymphocytes sont restés dans les limites de la normale. Un nombre de lymphocytes < 0,5 × 109/L a été observé chez < 1 % des patients sous placebo et chez 6 % de ceux traités par le diméthyl fumarate. Un nombre de lymphocytes < 0,2 × 109/L a été observé chez 1 patient traité par le diméthyl fumarate contre aucun patient sous placebo. Dans les études cliniques (contrôlées et non contrôlées), 41 % des patients traités par le diméthyl fumarate présentaient une lymphopénie (définie dans ces études comme < 0,91 × 109/L). Une lymphopénie légère (taux ≥ 0,8 × 109/L à < 0,91 × 109/L) a été observée chez 28 % des patients ; une lymphopénie modérée (taux ≥ 0,5 × 109/L à < 0,8 × 109/L) persistant pendant au moins six mois a été observée chez 11 % des patients ; une lymphopénie sévère (taux < 0,5 × 109/L) persistant pendant au moins six mois a été observée chez 2 % des patients. Dans le groupe présentant une lymphopénie sévère, les taux de lymphocytes sont restés < 0,5 × 109/L avec la poursuite du traitement chez la majorité des patients. De plus, dans une étude prospective non contrôlée, réalisée après commercialisation, à la semaine 48 du traitement par le diméthyl fumarate (n=185), le nombre de lymphocytes T CD4+ avait modérément (taux ≥ 0,2 × 109/L à < 0,4 × 109/L) ou sévèrement (< 0,2 × 109/L) diminué chez respectivement, 37 % ou 6 % des patients, tandis que les lymphocytes T CD8+ étaient plus fréquemment réduits, avec jusqu’à 59 % des patients ayant un taux < 0,2×109/L et 25 % des patients ayant un taux < 0,1 × 109/L. Dans les études cliniques contrôlées et non contrôlées, les patients qui arrêtaient le traitement par le diméthyl fumarate avec un taux de lymphocytes inférieur à la limite inférieure de la normale (LIN) étaient suivis afin de surveiller le retour à la normale. Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) Des cas d’infections par le virus de John Cunningham (JCV) provoquant une LEMP ont été rapportés avec le diméthyl fumarate (voir rubrique 4.4). La LEMP peut avoir une issue fatale ou entraîner un handicap sévère. Dans l’un des essais cliniques, 1 patient prenant le diméthyl fumarate a développé une LEMP dans le cadre d’une lymphopénie sévère et prolongée (nombre de lymphocytes principalement < 0,5 × 109/L pendant 3,5 ans), avec une issue fatale. Dans le cadre de la postcommercialisation, la LEMP est également survenue en présence d’une lymphopénie modérée et légère (> 0,5 × 109/L à < LIN, telle que définie par l’intervalle de référence du laboratoire local). Dans plusieurs cas de LEMP avec détermination des soustypes de lymphocytes T au moment du diagnostic de la LEMP, on a constaté que le nombre de lymphocytes T CD8+ était réduit à < 0,1 × 109/L, alors que les réductions du nombre de lymphocytes T CD4+ étaient variables (allant de < 0,05 à 0,5 × 109/L) et étaient davantage corrélées avec la sévérité globale de la lymphopénie (< 0,5 x 109/L à < LIN). En conséquence, le rapport CD4+/CD8+ a augmenté chez ces patients. Une lymphopénie modérée à sévère prolongée semble augmenter le risque de LEMP avec le diméthyl fumarate. Cependant, la LEMP est également survenue chez des patients présentant une lymphopénie légère. En outre, la majorité des cas de LEMP dans le cadre de la postcommercialisation sont survenus chez des patients > 50 ans. Infections zostériennes Des infections zostériennes (zona) ont été rapportées lors de l’utilisation du diméthyl fumarate. Dans l’étude d’extension à long terme au cours de laquelle 1 736 patients atteints de SEP ont été traités, 5 % des patients ont présenté un ou plusieurs événements de type zona, dont 42 % étaient d’intensité légère, 55 % d’intensité modérée et 3 % d’intensité sévère. Le délai d’apparition allait d’environ 3 mois à 10 ans après l’administration de la première dose de diméthyl fumarate. Quatre patients ont présenté des événements graves, qui se sont tous résolus. La plupart des patients, notamment ceux ayant présenté une infection zostérienne grave, avaient un nombre de lymphocytes supérieur à la limite inférieure de la normale. Chez une majorité de sujets dont le nombre de lymphocytes concomitant était inférieur à la LIN, la lymphopénie a été jugée modérée ou sévère. Depuis la commercialisation, la plupart des cas d’infection zostérienne (zona) étaient sans gravité et ont disparu après traitement. Les données disponibles concernant le nombre absolu de lymphocytes (NAL) chez les patients atteints d’infection herpétique depuis la commercialisation sont limitées. Toutefois, la plupart des patients chez qui le NAL a été rapporté ont présenté une lymphopénie modérée (≥ 0,5 × 109/L à < 0,8 × 109/L) ou sévère (< 0,5 × 109/L à 0,2 × 109/L). Anomalies biologiques Dans les études contrôlées contre placebo, le taux de cétones urinaires (1+ ou plus) était plus élevé chez les patients traités par le diméthyl fumarate (45 %) que chez ceux sous placebo (10 %), sans qu’aucune conséquence clinique négative n’ait été observée pendant les essais cliniques. Le taux de 1,25dihydroxyvitamine D a diminué chez les patients traités par le diméthyl fumarate, comparé à ceux sous placebo (diminution du pourcentage médian, par rapport au pourcentage initial, à 2 ans respectivement de 25 % versus 15 %), alors que le taux d’hormone parathyroïdienne (PTH) a augmenté chez les patients traités par le diméthyl fumarate, par rapport à ceux sous placebo (augmentation du pourcentage médian, par rapport au pourcentage initial, à 2 ans respectivement de 29 % versus 15 %,). Les valeurs moyennes de ces deux paramètres sont restées dans les limites de la normale. Une augmentation transitoire du nombre moyen d’éosinophiles a été observée durant les deux premiers mois de traitement. Population pédiatrique Dans une étude en ouvert randomisée, contrôlée versus comparateur actif d’une durée de 96 semaines, des enfants et des adolescents atteints de SEPRR (n = 7 âgés de 10 à moins de 13 ans et n = 71 âgés de 13 à moins de 18 ans) ont été traités à la dose de 120 mg deux fois par jour pendant 7 jours puis 240 mg deux fois par jour pendant le reste de la période de traitement. Le profil de sécurité chez ces patients était comparable à celui précédemment observé chez les patients adultes. Le plan expérimental de l’étude clinique pédiatrique était différent de celui des études cliniques contrôlées versus placebo menées chez des adultes. Par conséquent, une contribution du plan expérimental de l’étude aux différences numériques des événements indésirables entre les populations pédiatrique et adulte ne peut être exclue. Des affections gastrointestinales ainsi que des affections respiratoires, thoraciques et médiastinales et des événements indésirables tels que céphalées et dysménorrhée ont été rapportés plus fréquemment (fréquence (≥ 10 %) dans la population pédiatrique que dans la population adulte. Les taux de ces événements indésirables rapportés chez les patients pédiatriques étaient les suivants : -Des céphalées ont été rapportées chez 28 % des patients traités par diméthyl fumarate versus 36 % des patients traités par l’interféron bêta1a. -Des affections gastrointestinales ont été rapportées chez 74 % des patients traités par diméthyl fumarate versus 31 % des patients traités par l’interféron bêta1a. Parmi cellesci, les plus fréquemment rapportées avec diméthyl fumarate étaient des douleurs abdominales et des vomissements. -Des affections respiratoires, thoraciques et médiastinales ont été rapportées chez 32 % des patients traités par diméthyl fumarate versus 11 % des patients traités par l’interféron bêta1a. Parmi cellesci, les plus fréquemment rapportées avec diméthyl fumarate étaient des douleurs oropharyngées et une toux. -Des dysménorrhées ont été rapportées chez 17 % des patientes traitées par diméthyl fumarate versus 7 % des patientes traitées par l’interféron bêta1a. Dans une petite étude en ouvert non contrôlée d’une durée de 24 semaines menée chez des enfants et des adolescents atteints de SEPRR âgés de 13 à 17 ans (dose de 120 mg deux fois par jour pendant 7 jours puis 240 mg deux fois par jour pendant le reste de la période de traitement, n = 22), suivie d’une étude d’extension de 96 semaines (dose de 240 mg deux fois par jour, n = 20), le profil de sécurité était comparable à celui observé chez les patients adultes. Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via Belgique Agence fédérale des médicaments et des produits de santé www.afmps.be Division Vigilance: Site internet: www.notifieruneffetindesirable.be e-mail: adr@fagg-afmps.be Luxembourg Centre Régional de Pharmacovigilance de Nancy ou Division de la pharmacie et des médicaments de la Direction de la santé Site internet : www.guichet.lu/ pharmacovigilance TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ Mylan Ireland Limited Unit 35/36 Grange Parade Baldoyle Industrial Estate Dublin 13 Irlande NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ Diméthyl fumarate Mylan 120 mg gélules gastrorésistantes EU/1/24/1814/001 EU/1/24/1814/002 EU/1/24/1814/003 EU/1/24/1814/004 Diméthyl fumarate Mylan 240 mg gélules gastrorésistantes EU/1/24/1814/005 EU/1/24/1814/006 EU/1/24/1814/007 EU/1/24/1814/008 EU/1/24/1814/009 EU/1/24/1814/010 DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION Date de première autorisation : 22 avril 2024 DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE 05/2025 Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/ Délivrance: médicament soumis à prescription médicale